O jogador assume o papel de Isaac Clarke Dead Space 2 se passa três anos após o ocorrido nos acontecimentos de Dead Space, também protagonizado por Isaac Clarke, que acorda em um hospital em uma colônia humana, The Sprawl, localizada em uma das luas de Saturno, Isaac não tem memória sobre os últimos 3 anos, quando ocorreu o incidente na Ishimura, acaba sendo acordado no hospital por Franco, protagonista de Dead Space Ignition, porém, antes que Franco liberte Isaac de sua camisa de força, ele é atacado e transformado em um necromorph e Isaac tem de fugir deles ainda usando sua camisa de força, até que encontra um homem que o solta de sua camisa de força e logo depois comete suicídio, deixando para Isaac uma lanterna e um med pack, então Isaac segue seu caminho, quando entra em contato com uma mulher chamada Daina que oferece ajuda a ele dizendo poder cura-lo dos problemas psicológicos que ele adquiriu, porém, ao chegar a Daina, dois guardas o prendem e ela se revela uma unitologista que tentava recaptura-lo para que construísse mais markers (artefato venerado pelos unitologistas, criado por eles e que causa demência e outros efeitos inconvenientes), porém, nesse momento, uma nave abre fogo contra eles, matando Daina e dando chance a Isaac para escapar, e então ele começa a seguir caminho para se encontrar com Nolan Stross, outro paciente que ajudou a construir o marker, que já havia contatado Isaac, antes, então, relutante ele decide se juntar a Stross para destruir o Marker. Isaac também aceita a partida de sua namorada morta, Nicole, que para de atormenta-lo e passa ajudar ele em seu caminho, inclusive indicando que ele entre numa máquina que ativa certas partes do cérebro afetadas pelo Marker. Nesse caminho, ele cruza com Ellie Langford, sobrevivente dos acontecimentos envolvendo os necromorphs, que primeiramente age de forma relutante a ajudar Isaac, mas depois alia-se a ele para escapar de lá. Em seu caminho, Tiedemann lança vários obstáculos para mata-los, tentando de forma ineficaz impedir os planos deles.