O jogo é ambientado na cidade de Nova York e se foca na infecção da população por um vírus que os militares tentam eliminar. O protagonista do jogo é Alex Mercer, que possui os poderes de absorção de humanos,(militares,civis,e personagens importantes da memória da trama) e transformação. Ele pode adquirir memórias, experiências, biomassa e formas físicas de inimigos através da absorção. Alex pode também alterar-se para formas especializadas para ataque, defesa ou sensibilidade elevada. Todas estas juntas têm como intenção dar ao jogador múltiplas maneiras de completar seus objetivos. Paralelo ao enredo principal do jogo está a possibilidade de jogá-lo como um estilo sandbox, dando ao jogador total liberdade para explorar Nova York.