The Last of Us é um jogo eletrônico pós-apocalíptico de ação-aventura e sobrevivência apresentado a partir de uma perspectiva em terceira pessoa. O jogador atravessa ambientes arruinados, passando por locais como cidades, edifícios e esgotos a fim de avançar pela história. Armas de fogo, armas improvisadas e furtividade são usadas para derrotar humanos hostis e criaturas canibalísticas infectadas por uma mutação do fungo Cordyceps. O jogador controla durante a maior parte da história o personagem de Joel, um homem encarregado de escoltar uma garota chamada Ellie através dos Estados Unidos; ela e outros companheiros ocasionais são controlados por uma inteligência artificial. Ellie torna-se temporariamente a personagem jogável durante um segmento da história
O jogador usa no combate tanto armas de longo alcance (como rifles, espingardas e arcos) quanto de curto alcance (como pistolas, revólveres e espingardas curtas); também é possível utilizar armas brancas (como canos e tacos de beisebol). Garrafas e tijolos podem ser jogados para distrair, tontear ou atacar inimigos